研究人员发现一些乳腺癌的代谢脆弱性背后的机

 医疗百科     |      2018-08-01

  

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  自20世纪80年代以来,科学家们就已经知道许多癌细胞对被称为甲硫氨酸的必需氨基酸的剥夺相对敏感。但是,长期以来不清楚是什么原因导致蛋氨酸显着依赖。现在,在“科学信号”杂志上发表的一篇路德维希癌症研究(Ludwig Cancer Research)的研究报告,由哈佛路德维希中心研究员亚历克斯·托克(Alex Toker)领导,阐明了这种依赖的一个机制。这些发现提示了治疗各种乳腺肿瘤的新方法。

  

  哈佛医学院路德维希中心的研究者Toker说:“大多数正常的细胞通常可以在急性剥夺蛋氨酸的情况下存活,但是一些肿瘤细胞对其稀缺性非常敏感。“在本文中,我们展示了这种甲硫氨酸依赖性是如何被PIK3CA控制的,PIK3CA是一种突变的蛋白质产物过度激活的癌症基因。

  

  Toker和他的同事在他们的论文中指出,致癌PIK3CA的异常活性通过抑制另一种名为xCT的蛋白质的活性来改变细胞的蛋氨酸生产,该蛋白质进口涉及细胞生产相关氨基酸的分子。 Toker说:“过去十年左右,所有癌症重新联系新陈代谢途径以加速快速分裂细胞的需求在癌症界获得了巨大的推动。“我们和其他许多实验室一直在努力深入研究这些代谢缺陷,以达到治疗患者的新疗法。”

  

  在他们的研究中,Toker的团队筛选了13条乳腺癌细胞系,以鉴定那些在甲硫氨酸缺乏的环境中无法生存的细胞。 当仔细观察发现这些Met依赖性癌细胞中的大部分还携带PIK3CA基因中的突变时,科学家们假设致癌PIK3CA可能正在改变涉及蛋氨酸代谢的过程。已发表文献的综述揭示癌细胞中的Met依赖性通常与低水平的xCT活性相关。

  

  这很吸引人,因为xCT控制了氨基酸半胱氨酸(发音为cys-teen)前体的胱氨酸(发音为cys-tine)的细胞输入。像甲硫氨酸一样,半胱氨酸是蛋白质的重要​​组成部分。两种氨基酸有着另一种相似性:两种氨基酸都可以从另一种名为高半胱氨酸的代谢产物中产生。

  

  研究第一作者,德卡尔实验室的前研究生埃文·连(Evan Lien)解释说:“同型半胱氨酸在给定的细胞中有两种主要的命运。它可以被化学修饰产生蛋氨酸,也可以被分流到半胱氨酸的合成中。

  

  科学家推测,在致癌PIK3CA阻断胱氨酸输入的癌细胞中,高半胱氨酸将用于制造半胱氨酸。这将使较少的半胱氨酸产生甲硫氨酸,使得这些乳腺癌细胞更多地依赖于外部供应的蛋氨酸。为了实现这个目标,Toker和他的研究小组使用了一种名为柳氮磺吡啶的已知抑制xCT的药物。

  

  当与柳氮磺胺吡啶命中,乳腺肿瘤细胞会在蛋氨酸饥饿环境正常生存不再能够这样做。实际上,该药通过模拟突变PIK3CA基因的作用而使细胞产生甲硫氨酸依赖性。 新发现提高了通过使用柳氮磺胺吡啶或其他药物引发甲硫氨酸依赖性来杀死肿瘤的可能性。 Toker说:“这个想法是针对阻断xCT的药物靶向肿瘤。“通过这样做,肿瘤细胞会将同型半胱氨酸推向半胱氨酸生物合成,并且细胞由于蛋氨酸剥夺而最终死亡,而使正常细胞不受影响。

  

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